Le club est fondé le 21 novembre 1885 sous l’appellation St. Mary’s Young Men’s Association F.C (En français football club association des jeunes hommes de Sainte Marie). En 1894, le club obtient le statut professionnel et joue en Southern League. Le nom Southampton FC est choisi en 1897 afin d’abandonner la référence religieuse de ses origines. Malgré le changement de nom, les joueurs sont encore surnommés The Saints, en référence à Sainte Marie, la mère de Jésus.
Southampton gagne le Southern League trois années consécutives entre 1897 et 1899 puis en 1901, 1903 et 1904. En 1900, les Saints disputent leur première finale de Coupe d’Angleterre. L’équipe s’incline sèchement 0-4 contre Bury. En 1902, à nouveau en finale, les Saints perdent 1-2 face à Sheffield United après un score de 1-1 au match aller.
Southampton FC a passé 42 saisons dans l’élite. Entre 1966 et 1973 pendant neuf saisons, puis entre 1978 et 2005 pendant vingt-sept ans, et depuis la remontée en 2012. Lors de la saison 1983-1984, les Saints terminent à la deuxième place du championnat, juste derrière Liverpool. C’est la meilleure performance de l’histoire du club avec la 5ème place obtenue l’année d’après. Plus récemment, Southampton s’est classé 7ème de Premier League en 2014-2015. Depuis la création de la Premier League en 1992, Southampton a participé à 20 des 27 saisons disputées, accumulant près de 1 000 points.
Le 1er mai 1976 à Wembley, les Saints affrontent les Reds Devils de Manchester United devant près de 100 000 spectateurs. L’équipe livre une belle partie mais s’incline 0-1 sur un but de Stokes à 7 minutes de la fin du match. Ce jour-là, le club aligne l’équipe suivante : Turner – Rodrigues, Peach, Holmes, Blyth – Steele, Gilchrist, Channon – Osgood, McCalliog, Stokes. Entraîneur : Lawrie McMenemy. En 2003, Southampton retrouve la finale de la Coupe d’Angleterre, mais s’incline une nouvelle fois 0-1 cette fois-ci face aux Gunners d’Arsenal. Devant les 73 726 spectateurs du stade Millenium de Cardiff, Robert Pirès offre la victoire aux siens à la 38ème minute. Sous l’ère Claude Puel, le club disputé une finale de Coupe de la League le 26 février 2017 à Wembley face à Manchester United. Malgré un bon match, l’équipe s’incline 2-3. Zlatan Ibrahimovic offre la victoire aux Reds Devils à trois minutes de la fin.
Les français Patrick Colleter, Grégory Vignal, Morgan Schneiderlin, Jérémy Pied ont porté les couleurs des Saints. Le gallois Gareth Bale, le néerlandais Virgil Van Dijk, l’algérien Djamel Belmadi, sont passés par le club. Côté anglais, Théo Walcott, Alan Shearer et Alex Oxlade-Chamberlain sont les plus connus.
