Le club est fondé à Gênes le 7 septembre 1893 par des hommes d’affaires britanniques. Il prend le nom de Genoa Cricket and Athletic Club sous la formule de « Club sportif britannique à l’étranger », dont l’adhésion était réservée aux seuls sujets britanniques. Le club porte le nom de Genoa Cricket and Athletic Club jusqu’au 2 janvier 1899 date à laquelle il devient le Genoa Cricket and Football Club. Le club change son nom en « Genova 1893 Circolo del Calcio » en 1930 à la suite de la montée du fascisme en Italie. Le club retrouve son nom habituel, Genoa Cricket and Football Club, à la fin de la guerre en 1945. Le surnom des joueurs est « les rossoblu »
Les rossoblu ont remporté neuf titres de champion d’Italie en 1898, 1899, 1900, 1902, 1903, 1904, 1915, 1923, 1924. Ces championnats se disputaient en une journée seulement parmi quatre ou cinq clubs. Lors de la saison 1922-1923, le Genoa CFC gagne le Scudetto avec 34 matches sans défaite. Le club a également remporté une coupe d’Italie en 1937.
Le 20 septembre 2013, le Genoa CFC est devenu membre du Pioneers Club, un cercle fermé du football mondial, reconnu par la FIFA. Le Pioneers Club a pour objectif de rassembler les clubs de football les plus anciens de chaque pays, en créant des synergies au nom des principes du football : respect, intégrité, partage. En tant que membre fondateur avec Sheffield FC, le premier club établi au niveau international, Gênes a été l’architecte de campagnes de promotion des valeurs du sport. Le Pioneers Club compte 17 membres représentant autant de pays dans le monde. Le club compte notamment le Shieffield FC en Angleterre créé en 1857, et les Queens Park Rangers FC créé en Écosse en 1867. On compte aussi les belges du Royal Antwerp en 1880 et les espagnols du FC Recreativo Huelva créés en 1889.
Les génois ont lancé un important partenariat au cours de la saison 2017-18 avec l’Institut Gaslini, le plus grand hôpital pédiatrique du nord de l’Italie. L’institut comporte 20 bâtiments et environ 2 000 employés, des personnels médicaux, des infirmières, des chercheurs. Gênes s’est fixé pour objectif, d’activer un nouveau service du CABEF (Centre d’accueil de l’enfant et de la famille). L’idée est de soutenir et d’aider les parents d’enfants malades, à travers le diagnostic, les soins. Des levées de fonds ont été organisées par le club en partenariat avec « Charity Star », un portail international du secteur.
